Tomass Džefersons, demokrātu un republikāņu, 1800. gada vēlēšanās ieguva Jāņa Adamsa prezidentūru. Augstumi un kritumi iezīmēja viņa ārpolitiskās iniciatīvas, kas ietvēra iespaidīgi veiksmīgo Luiziānas pirkumu un šausmīgo Embargo likumu.
Gadi amatā: pirmais termiņš, 1801–1805; otrais termiņš, 1805-1809.
Ārpolitikas vērtējums: pirmais termiņš, labs; otrais sasaukums, postošs
Barbary karš
Džefersons bija pirmais prezidents, kurš iesaistīja ASV spēkus ārvalstu karā. Barbaru pirāti, kas kuģoja no Tripoles (tagad Lībijas galvaspilsēta) un citām vietām Ziemeļāfrikā, jau ilgu laiku bija pieprasījis veltīt maksājumus no Amerikas tirdzniecības kuģiem, kas peld Vidusjūrā. 1801. gadā viņi tomēr izvirzīja savas prasības, un Džefersons pieprasīja izbeigt kukuļa maksāšanu.
Džefersons nosūtīja ASV Jūras spēku kuģus un jūras spēku kontingentu uz Tripoli, kur īsa saikne ar pirātiem iezīmēja ASV pirmo veiksmīgo aizjūras uzņēmumu. Konflikts arī palīdzēja pārliecināt Džefersonu, kurš nekad nav lielu pastāvīgo armiju atbalstītājs, ka Amerikas Savienotajām Valstīm ir vajadzīgs profesionāli apmācīts militārpersonu kadrs. Kā tādu viņš parakstīja tiesību aktus, lai izveidotu Amerikas Savienoto Valstu militāro akadēmiju Vestpointā.
Luiziānas pirkums
1763. gadā Francija zaudēja Francijas un Indijas karš uz Lielbritāniju. Pirms 1763. gada Parīzes līguma tam tika atņemta visa teritorija Ziemeļamerikā, Francija atdeva Luiziānu (aptuveni definēta teritorija uz rietumiem) no Misisipi upes un uz dienvidiem no 49. paralēles) uz Spāniju diplomātiskai "glabāšanai". Francija plānoja to iegūt no Spānijas nākotne.
Šis darījums padarīja Spāniju nervozu, jo baidījās zaudēt teritoriju, pirmkārt, Lielbritānijai, pēc tam Amerikas Savienotajām Valstīm pēc 1783. gada. Lai novērstu iebrukumus, Spānija periodiski slēdza Misisipi uz angloamerikāņu tirdzniecību. Prezidents Vašingtons ar Pinckney līgumu 1796. gadā vienojās par Spānijas iejaukšanās izbeigšanu upē.
1802. gadā Napoleons, tagadējais Francijas imperators, plānoja atgūt Luiziānu no Spānijas. Džefersons atzina, ka Francijas atkārtota Luiziānas atjaunošana padarīs nederīgu Pinckney līgumu, un viņš nosūtīja diplomātisko delegāciju uz Parīzi, lai no jauna apspriestu to.
Pa to laiku Haiti bija pakļauts slimību un revolūcijas briesmām militārais korpuss, kuru Napoleons bija nosūtījis atsaukties uz Ņūorleānu. Pēc tam tā atteicās no misijas, liekot Napoleonam uzskatīt Luiziānu par pārāk dārgu un apgrūtinošu uzturēšanai.
Tiekoties ar ASV delegāciju, Napoleona ministri piedāvāja pārdot Amerikas Savienotās Valstis visu Luiziānu par 15 miljoniem dolāru. Diplomātiem nebija pilnvaru veikt pirkumu, tāpēc viņi rakstīja Džefersonam un nedēļas gaidīja atbildi.
Džefersons atbalstīja šauru konstitūcijas interpretāciju; tas ir, viņš, interpretējot dokumentu, neizvēlējās plašu rīcības brīvību. Viņš pēkšņi pārgāja uz izpildvaras vaļēju konstitucionālu interpretāciju un pamatoti iepirkās. To darot, viņš lēti un bez karadarbības divkāršoja Amerikas Savienoto Valstu lielumu. Luiziānas pirkums bija Džefersona lielākais diplomātiskās un ārpolitiskās sasniegums.
Embargo akts
Saasinoties cīņai starp Franciju un Angliju, Džefersons centās veidot ārpolitiku, kas ļāva Amerikas Savienotajām Valstīm tirgoties ar abiem karavīriem, neieņemot puses viņu karā. Tas nebija iespējams, ņemot vērā, ka abas puses tirdzniecību ar otru uzskatīja par de facto kara aktu.
Kamēr abas valstis pārkāpa Amerikas "neitrālās tirdzniecības tiesības" ar virkni tirdzniecības ierobežojumu, Amerikas Savienotās Valstis uzskatīja par Lielu Lielbritānija ir lielākais pārkāpējs, pateicoties iespaidu praksei - ASV jūrnieku nolaupīšana no amerikāņu kuģiem, lai kalpotu Lielbritānijas flotes. 1806. gadā Kongress, kuru tagad kontrolē demokrātu republikāņi, pieņēma likumu Neimportēt, kas aizliedza dažu preču importu no Lielbritānijas impērijas.
Akts nedarīja neko labu, un gan Lielbritānija, gan Francija turpināja liegt amerikāņu neitrālās tiesības. Kongress un Džefersons galu galā atbildēja ar Embargo likumu 1807. gadā. Šis akts, ticiet vai nē, aizliedza Amerikas tirdzniecību ar visām tautām. Protams, aktā bija nepilnības, un daži ienāca ārzemju preces, kamēr kontrabandisti dabūja daži Amerikāņu preces izvestas. Bet šis akts apturēja lielāko daļu Amerikas tirdzniecības, ievainojot valsts ekonomiku. Faktiski tas sagrāva Jaunanglijas ekonomiku, kuras ekonomika gandrīz pilnībā balstījās uz tirdzniecību.
Akts daļēji balstījās uz Džefersona nespēju izstrādāt radošu ārpolitiku šai situācijai. Tas arī norādīja uz amerikāņu augstprātību, kas uzskatīja, ka lielākās Eiropas valstis izturas bez amerikāņu precēm.
Embargo akts neizdevās, un Džefersons to izbeidza dažas dienas pirms aiziešanas no amata 1809. gada martā. Tas iezīmēja viņa ārpolitikas mēģinājumu zemāko punktu.